กลูตาไธโอนเป็นพันธะเปปไทด์ของกรดอะมิโน 3 ตัว ได้แก่ ซีสเตอีน กลูตาเมต และไกลซีน กลูตาไธโอนอยู่ในรูป reduced (GSH) และ oxidized (GSSG) โดย GSSG ถูก reduced ด้วย glutathione reductase สาร ascorbic acid จะเพิ่มการออกฤทธิ์ของ GSH ซึ่ง alpha lipoic acid (ALA) เพิ่มการออกฤทธิ์ของกลูตาไธโอนอาจกลับมาเป็น GSSG

ลักษณะของกลูตาไธโอน

– กลูตาไธโอนเป็นสารต้านอนุมูลอิสระภายในเซลล์พบมากโดยเฉพาะอย่างยิ่งในเซลล์ตับ (จนถึง 5 mM)- กลูตาไธโอนถูกสังเคราะห์โดย glutathione synthase โดยการใช้กรดอะมิโน 3 ชนิด : L-cysteine, L-glutamate และ glycine- ตามธรรมชาติมี 2 รูปแบบ ได้แก่ reduced glutathione (GSH) และ oxidized glutathione disulphide (GSSG)- อำนวยความสะดวกต่อการทำงานของภูมิคุ้มกัน- เป็นสาร mitochondrial antioxidant- เป็นสาร co-factor/ เอนไซม์ใน phase I enzymatic detoxification pathway- Phase II detoxification pathway- การป้องกันระบบประสาท
การลดลงของกลูตาไธโอน

– แสดงให้เห็นเด่นชัดอย่างเฉียบพลันในการขาดกลูตาไธโอนเมื่อรับประทานยาพาราเซตามอลเกินขนาด- ผลของการลดลงของกลูตาไธโอนนี้เกิดใน hepatocyte ชักนำให้ตับวายและเสียชีวิตได้- การขาดกลูตาไธโอนเรื้อรังมีความสัมพันธ์กับความผิดปกติทางภูมิคุ้มกัน เพิ่มการเกิดเนื้อร้าย และในกรณีโรคเอดส์ อาจเร่งให้เกิดโรคขึ้นมาได้- การขาดกลูตาไธโอนเป็นผลใน tissue oxidative stress สามารถเกิดโรคได้ ยกตัวอย่างเช่น ผู้ที่เป็น G6PD (glucose 6-phosphate dehydrogenase deficiency) ทำให้เกิดปริมาณ NADPH และ reduced glutathione ลดลง- Oxidative stress เป็นสาเหตุให้ขาดกลูตาไธโอนใน fragile erythrocyte membranesข้อบ่งใช้และการใช้ประโยชน์

– รักษาพิษจากยาพาราเซตามอล- ใช้เบื้องต้นสำหรับ : มะเร็งบางชนิด โรคไขมันอุดตันที่ผนังหลอดเลือด (atherosclerosis) โรคเบาหวาน ปอดมีความผิดปกติโดยเฉพาะอย่างยิ่งโรคปอดอุดกั้น สูญเสียการได้ยินเนื่องมาจากเสียง ผู้ชายที่เป็นหมัน ป้องกันหรือทำให้พิษดีขึ้น ต้านเชื้อไวรัส ยากำพร้าในการรักษาเอดส์ที่สัมพันธ์กับภาวะขาดสารอาหารผลข้างเคียง

– ผิวหนังแดง- ความดันโลหิตต่ำ- หอบหืดเฉียบพลัน- อาจเกิด anaphylactic reaction จากการปนเปื้อนหรือความไม่บริสุทธิ์ข้อห้ามและควรระวังเป็นพิเศษ

– ผู้ที่แพ้ยาฉีดกลูตาไธโอน- ผู้ที่ปลูกถ่ายอวัยวะ- แพ้, หอบหืดสารที่ทำให้ขาดกลูตาไธโอน

– การสูบบุหรี่- ดื่มแอลกอฮอล์- คาเฟอีน- ยาพาราเซตามอล- ยา- ออกกำลังกายหนัก- รังสี X Y และยูวี- Xenobiotics- Estradiol

หน้าที่ของภูมิคุ้มกัน

การตอบสนองต่อภูมิคุ้มกัน

1. Th 1 pattern
1.1 IL12

– กระตุ้น NK cell และ T lymphocyte

– Cell mediated immune response
1.2 INF  interferon gamma, lymphocytic

– กระตุ้น NK cell, macrophages, antiviral

– กระตุ้นการป้องกันการต่อต้านไวรัส2. Th 2 pattern
2.1 IL4

– anti-allergic reaction

– ยับยั้ง pro-inflammatory cytokines
2.2 IL10

– กดภูมิคุ้มกัน

– cytokine networking inhibiting activity

– modulate inflammatory response3. การลดลงของกลูตาไธโอน
– ยับยั้ง Th 1 สัมพันธ์กับการสร้าง cytokine
– ช่วยการตอบสนองต่อ Th 24. การเพิ่มจำนวนอย่างรวดเร็วของ lymphocyte ในการตอบสนองต่อ mitogenic lectins ขึ้นอยู่กับการนำกลูตาไธโอนไปใช้ประโยชน์โดยตรง5. การฟื้นฟูสภาพปกติในการเพิ่มจำนวนของ lymphocyte จากกลูตาไธโอนซึ่งเกิดจากภายนอกสัมพันธ์กับการออกฤทธิ์ภายในเซลล์มากกว่ากลูตาไธโอนภายนอกเซลล์6. การศึกษายืนยันความสำคัญของกลูตาไธโอนภายในเซลล์ในการเพิ่มจำนวนของ lymphocyte7. การสร้าง IFN- predominates เมื่อระดับกลูตาไธโอนสูง8. การขาดกลูตาไธโอนอาจแสดงบทบาทสำคัญในโรคเอดส์ที่อาการแย่ลงหรือโรคติดเชื้ออื่น ๆ ใน Th 2 ที่มีผลสำคัญในพยาธิสภาพของโรคหน้าที่ของภูมิคุ้มกัน

1. กลูตาไธโอนเป็น scavenger หลักของ reactive oxygen species2. หน้าที่ของ lymphocyte เช่น ตอบสนองการสังเคราะห์ DNA, ตอบสนองอย่างดีต่อ reactive oxygen species และถูกช่วยเหลือด้วยกลูตาไธโอนระดับสูง3. แม้ว่าเกิดการลดลงของกลูตาไธโอนพอสมควรภายในเซลล์มีผลสำคัญต่อหน้าที่ของ lymphocyte4. ศึกษาหน้าที่ของ lymphocyte ในเซลล์เพาะเลี้ยงได้ง่ายขึ้น โดยพบการทดลองซึ่งภูมิคุ้มกันเพิ่มโดยสารประกอบ thiol5. Interleukin 2-dependent functions, รวมทั้งการเพิ่มจำนวนของ T-cell, การกำเนิดของ CD8+ T-cell blasts, cytotoxic T-cell activity, lymphokine-activated killer cells และ natural killer cells เป็นการตอบสนองอย่างเฉพาะเจาะจงต่อการลดลงของกลูตาไธโอน

DETOXIFICATION

ตับ

อะไรคือการขจัดสารพิษ– ร่างกายคนเราสัมผัสสารต่าง ๆ จำนวนมากตลอดชีวิต รวมทั้งพิษจากส่วนประกอบของยาและอาหาร แต่ร่างกายก็มีการจัดการโดยการขจัดพิษออกไป ต้องแปรสภาพตามระบบที่ซับซ้อนด้วยเอนไซม์ในการขจัดสารพิษ ระบบเอนไซม์โดยทั่วไปเพียงพอต่อปริมาณน้อยของการทำลายจาก xenobiotics ในหนังสือส่วนใหญ่แนะนำว่าสัมพันธ์กันระหว่างการขจัดสารพิษที่ไม่ดีกับโรคภัย เช่น โรคมะเร็ง โรคพาร์คินสัน โรคปวดเมื่อยโดยไม่ทราบสาเหตุ (fibromyalgia) และโรคเหนื่อยเรื้อรัง- ข้อมูลต่าง ๆ พบว่าเป็นความสามารถส่วนบุคคลในการขจัดสารพิษออกจากร่างกายซึ่งอาจมีผลต่อมูลเหตุวิทยาของโรคเรื้อรัง

วิถีการขจัดสารพิษ

conjugation pathway แรกพบในปัสสาวะตั้งแต่ปี ค.ศ. 17731. Phase I system
1.1 สารที่มีส่วนเกี่ยวข้องหลักคือ cytochrome P450
1.2 ส่วนมากของยาจะถูกเผาผลาญผ่าน phase I biotransformation
1.3 ปฏิกิริยาหลัก ได้แก่ oxidation reduction hydrolysis hydration dehalogenation
1.4 สารที่ถูกเผาผลาญใน phase I จะเป็น reactive molecules ในหลายกรณีที่สารพิษเป็น parent molecules
1.5 หากไม่ถูกเผาผลาญต่อไปใน phase II conjugation อาจเป็นสาเหตุของการทำลายโปรตีน RNA และ DNA ภายในเซลล์
1.6 มีหลายการศึกษาพบหลักฐานที่สัมพันธ์กันระหว่างการเหนี่ยวนำ phase I และลด phase II มีการเพิ่มการเกิดโรค เช่น โรคมะเร็ง โรคเอสแอลดี (systemic lupus erythematosus) และโรคพาร์คินสัน2. Phase II system
2.1 ปกติเกิดต่อจาก phase I
2.2 Conjugation ของสารตัวกลางเพื่อให้เกิดสารประกอบที่ละลายน้ำ
2.3 ขับออกทางปัสสาวะและน้ำดี

OXIDATIVE STRESS AND CANCER 

ความเสี่ยง

โรคมะเร็ง

1. กลูตาไธโอนถูกพบว่า เป็นสารต้านการเกิดเนื้องอก (antitumor) และ chemoprotectant ใช้ลดพิษจากยามะเร็ง2. การศึกษาในสัตว์ทดลอง กลูตาไธโอนลดมะเร็งตับที่เกิดจากสาร aflatoxin อย่างมีนัยสำคัญและเพิ่มการรอดชีวิต กลุ่มควบคุมเสียชีวิตภายใน 24 เดือน กลุ่มที่ได้รับกลูตาไธโอนยังคงมีชีวิตรอด 81% เมื่อสิ้นสุดการทดลอง 24 เดือน3. นักวิจัยสรุปว่าสารต้านอนุมูลอิสระมีส่วนดีในการเป็นสารต้านเนื้องอกในมนุษย์4. การศึกษามะเร็งในมนุษย์ได้ใช้ประโยชน์จากกลูตาไธโอนในบทบาทที่สอง ที่สำคัญคือ ป้องกันการต้านพิษของยา cisplatin5. หลายการศึกษาพบว่าลดผลของยา cisplatin ในการเกิดพิษที่ไตและพิษต่อระบบประสาท

โรคหลอดเลือดหัวใจ (CAD; coronary artery disease)

1. นักวิจัยสมัยแรกศึกษาว่ากลูตาไธโอนจากภายนอกอาจเป็นส่วนสำคัญของการยับยั้งการรวมตัวของเกร็ดเลือด ปรับ hemostatic ให้ดีขึ้น ปัจจัยต่อการไหลเวียนของเลือดในผู้ป่วยสะสมไขมันอุดตันบริเวณหลอดเลือดโรคเรื้อรังอื่น ๆ

1. กลูตาไธโอนแสดงการเพิ่มการหลั่งอินซูลินในผู้ที่อายุมากที่ความทนทานกลูโคสที่เสียไป2. การศึกษาแบบ double-blind และ placebo-controlled พบว่าการฉีดกลูตาไธโอนก่อให้เกิดผลต่อการเคลื่อนไหวและรูปร่างของเสปิร์มในผู้ชายที่เป็นหมัน3. กลูตาไธโอนแสดงการยับยั้งการเพิ่มจำนวนของไวรัส herpes simplex ชนิดที่ 1 ทาง in vitro4. ในหลายการศึกษาพบการลดลงของกลูตาไธโอนสัมพันธ์กับโรคเหนื่อยเรื้อรัง5. การลดลงของกลูตาไธโอนในเซลล์ไทรอยด์สัมพันธ์กับ autoimmune thyroiditis6. เซลล์ไทรอยด์สร้างไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์เพื่อออกซิไดซ์ iodide ion เป็นส่วนหนึ่งของการผลิตไทรอยด์ฮอร์โมน7. ภายในเซลล์ถูกป้องกันจากไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ด้วยกลูตาไธโอนที่อยู่ภายในเซลล์8. เมื่อไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์เข้ามาภายในเซลล์ไทรอยด์ จะเข้าจู่โจมและเกาะติด thyroglobulin การผลิต C-terminal fragments จะกระจายเข้าไปในเซลล์อื่นและถูกจดจำด้วย auto-antibodies ในผู้ป่วยที่เป็น autoimmune thyroid diseaseโรคพาร์คินสัน

1. ป้องกัน dopamine-induced cell death ด้วยสารต้านอนุมูลอิสระ thiol อาจเป็นแนวทางการรักษาโรคพาร์คินสันโรคออทิสติก

1. ในการศึกษาเด็กที่เป็นออทิสติกพบว่ามีระดับ precursor ของกลูตาไธโอนและรูปที่ถูกเผาผลาญต่ำลงอย่างมีนัยสำคัญ2. รูปออกฤทธิ์ถูกลดลง 80% ในเด็กออทิสติก

ปัจจัยการยับยั้ง melanogenesis

ผิวขาวขึ้น

สรุป

1. บทบาทของกลูตาไธโอนในยาแผนปัจจุบันและยาแผนทางเลือก

• • พิษจากยาพาราเซตามอล
  • โรคมะเร็ง
  • xenobiotics detoxification
  • โรคพาร์คินสัน
  • โรคอัลไซเมอร์
  • เพิ่มภูมิคุ้มกัน เอดส์ ต้านเชื้อไวรัส เชื้อ herpes simplex virus type I
  • โรคปอดอุดกั้นเรื้อรัง
  • สูญเสียการได้ยินเนื่องจากเสียง
  • ผู้ชายที่เป็นหมัน
  • ออทิสติก
  • โรคเหนื่อยเรื้อรัง
  • โรคหลอดเลือดหัวใจตีบ
  • ความดันโลหิตสูง
  • metabolic syndrome
  • autoimmune thyroiditis